【Nature子刊】抗癌新希望：美国贝勒医学院开发RIPK1降解剂，显著提升肿瘤免疫反应

发布时间：2025-04-05 06:56:02 来源：新闻新报网 作者：月影

【导读】受体互作蛋白激酶1（RIPK1）的支架功能，赋予了免疫检查点阻断剂（ICBs）内在和外在的抗性，并成为改进癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。为了应对RIPK1中间结构域内一个定义不清的结合口袋所带来的挑战，团队利用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术开发了一种RIPK1降解剂 LD4172。2024年12月16日，美国贝勒医学院Wang Jin教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Development of a RIPK1 degrader to enhance antitumor immunity”的研究论文。研究结果表明，LD4172在体外和体内都表现出强效和选择性的RIPK1降解作用。LD4172降解RIPK1会引发免疫性细胞死亡，增强肿瘤浸润淋巴细胞反应，并使雌性C57BL/6J小鼠的肿瘤对抗PD1疗法敏感。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-55006-2关于RIPK1抑制剂 01 受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）通过其依赖和不依赖激酶的功能调节细胞命运，并控制多种先天性免疫通路下游的促炎反应，包括由肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、收费样受体配体和干扰素（IFNs）引发的反应。最近的研究表明，基因敲除RIPK1，而非其激酶结构域失活，可使B16F10肿瘤对ICBs敏感。因此，靶向RIPK1支架功能，有望成为与ICBs协同促进抗肿瘤免疫的一种策略。迄今为止开发的所有RIPK1抑制剂都侧重于抑制激酶功能，以治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病，但由于RIPK1中间结构域内缺乏定义明确的结合口袋，因此，开发特异性靶向RIPK1中间结构域的抑制剂仍具有挑战性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是一种异功能分子，它能同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，促进三元复合物的形成，导致靶蛋白泛素化并最终降解。LD4172使肿瘤对抗PD1治疗敏感 02 缺乏RIPK1的肿瘤，对抗PD1治疗的敏感性更高。单独使用抗PD1或LD4172治疗的小鼠的肿瘤进展，与未治疗的小鼠相似。然而，LD4172使B16F10肿瘤对抗PD1治疗敏感，长期服用LD4172对小鼠体重没有影响。与RIPK1降解剂LD4172不同，RIPK1激酶抑制剂T2I未能使B16F10肿瘤对抗PD1治疗敏感。团队还测试了MC38结肠癌模型，该模型对抗PD1治疗的反应有限。与B16F10肿瘤模型一致，LD4172使MC38肿瘤对抗PD1治疗敏感。 LD4172与抗-PD1协同抑制肿瘤生长。LD4172增强抗肿瘤免疫力 03 LD4172和抗-PD1联合疗法显著增强了免疫冷冻B16F10肿瘤的抗-PD1阳性，表现为CD8+T细胞浸润增加，TME内FOXP3+T调节细胞浸润减少。在CD8+T细胞缺失的情况下，抗PD1和LD4172的协同作用无效。血浆细胞因子阵列分析的结果进一步证实了联合治疗的协同效应，显示免疫细胞增殖细胞因子，包括IFN-γ和IL2的产生显著增强。 LD4172可改变肿瘤免疫微环境。总结 04 1. RIPK1的作用与挑战：RIPK1是一个关键的调节因子，参与细胞过程和促炎信号转导，与癌症免疫疗法的抗性有关，但因缺乏明确的结合口袋，开发针对其中间支架结构域的抑制剂具有挑战性。2. PROTAC技术的应用：利用PROTAC技术开发的RIPK1降解剂LD4172，能在体外和体内有效且特异性地降解RIPK1。3. RIPK1在TNF-α信号传导中的作用：RIPK1在TNF-α信号传导中充当重要支架，LD4172诱导的RIPK1降解显著影响NF-κB激活，与TNF-α联合作用可诱导细胞凋亡。4. LD4172的抗肿瘤效果：LD4172能诱导肿瘤内RIPK1降解，与抗PD1治疗联合使用时，显示出抑制肿瘤生长的协同效应。5. 免疫原性通路的激活：降解RIPK1作为免疫原性通路的制动器，需要额外配体来完全激活这些途径，抗-PD1可通过促进TNF的产生提供这些配体。6. 肿瘤免疫微环境的重塑：LD4172与抗-PD1联用时，可通过增强树突状细胞和IFNγ+T细胞的浸润，以及促进免疫刺激细胞因子的分泌，来重塑肿瘤免疫微环境。7. RIPK1降解剂的靶向毒性特征：RIPK1降解剂的安全性和组织特异性降解，需要在未来的临床研究中进行评估。8. RIPK1降解剂的潜在优势：RIPK1降解剂有可能改善癌症免疫疗法，其药理降解与抗PD1协同作用，可克服对ICB的耐药性。9. 肿瘤选择性RIPK1降解：LD4172可能利用肿瘤中白蛋白的积累，实现肿瘤选择性降解RIPK1，减轻与正常组织中RIPK1降解有关的潜在毒性问题。参考资料：1.Korman, A. J., Garrett-Thomson, S. C. & Lonberg, N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 509–528 (2022).2.Vesely, M. D., Zhang, T. & Chen, L. Resistance mechanisms to anti-PD cancer immunotherapy. Annu. Rev. Immunol. 40, 45–74 (2022).【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 线上｜2024年12月6日-2025年1月16日▶ 《我的2024》 全国｜2024年12月-2025年03月▶ 中国转化医学产业大会 上海｜2025年02月28日-03月01日▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字 查看详情

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